引言

在制藥行業(yè),藥品在結晶釜內結成懸浮液,用離心機進行固體和液體的分離,得到濾餅,然后進入洗滌罐進行清洗,再進入單錐干燥機或烘箱進行干燥。物料需要通過幾個設備,在物料轉換過程中無法完全密封,為解決這一難題,近年研發(fā)的過濾洗滌干燥三合一設備(下文簡稱"三合一設備")集晶體的固液分離、洗滌過濾和低溫真空干燥功能于一體,在一個密封的容器內完成上述工藝操作,從而有效地防止了人為污染,保證了藥品內在質量。這種新的三合一設備具有操作過程簡便密封、物料轉換方便、生產(chǎn)效率高、產(chǎn)品質量好等特點,因此已逐漸為原料藥生產(chǎn)廠所采用。

1三合一設備的構造與功能

1.1三合一設備的構造

三合一設備有兩種,分別為平板式三合一設備和筒錐式三合一設備,圖1所示為平板式三合一設備,使用較為廣泛,它的主要構件包括三合一設備本體、攪拌裝置、過濾盤與底盤、排料裝置及控制箱等。

圖1三合一設備的主要構件

三合一設備本體是一個壓力容器,并帶有夾套,包括一個封頭和圓柱形筒體,內部具備控溫夾套和保溫層。本體上設有上測溫接口、清洗口/溶劑入口(3個均布)、壓力傳感器接口、帶燈視鏡、壓力表接口、攪拌裝置接口、人孔、燈視鏡、壓力表接口、吹掃閥進氣口、原料進口、帶視鏡手孔、氣體進口、真空口/捕集口、備用口、上罐體熱水進出口、攪拌獎熱水進出口、封頭熱水進出口、捕集器熱水進出口、出料閥側出料口/下料口、取樣口、爆破片接口、濾液出口、罐底熱水進出口、反吹口、平衡口、下測溫口、捕集器清洗口、出料閥清洗口、出料閥清洗液排放口、驗證口/波紋管清洗口。

攪拌裝置包括電機、減速機、軸封結構、攪拌軸、攪拌獎葉和變頻器幾個部分。攪拌軸分空心軸和實心軸,在機組中起到帶動獎葉正反轉和上下移動的作用。攪拌獎葉的數(shù)目可以根據(jù)過濾面積的大小而定,一般在2m²以下設備常用S型雙獎葉,過濾面積大于3m²可選用三獎葉形式。變頻器用來控制攪拌軸的轉速。

過濾盤和底盤的組件包括過濾板、支撐環(huán)、底盤及腳輪幾個部分。底盤下置夾層可通入熱媒,對干燥物料起加熱作用,而過濾板(片)支撐環(huán)花板則全部與底盤連接,底盤再通過卡箍或快接螺栓與三合一機組本體相連接。當?shù)妆P從本體卸下來后,可以用支腿腳輪從筒體下面移出來,完成濾盤的清洗工作,除去積存在濾板上的少量物料。過濾板又稱為"過濾介質",有織物介質、多孔物質燒結而成的燒結板、燒結金屬網(wǎng)、用聚合物燒結的過濾板等。過濾燒結板可為單層網(wǎng)板,也可做成多層網(wǎng)板,同時也可以做成不同孔徑、分上下兩層的燒結板。過濾燒結板大部分為圓形片狀結構,支撐環(huán)用來支撐燒結過濾板,焊接固定在底盤上。

排料裝置,內嵌式出料機構,出料無殘留設計:配備鎖緊機構,確保密封及出料操作安全。多數(shù)三合一設備在本體圓筒下側面設置排料閥,并與設備本體內壁緊密吻合,其中,在閥腔中配置自動清洗裝置,而閥腔下方出料口配有卡箍式快開盲板,平時蒙住排料閥出口,出料時打開。排料閥可全自動液壓開閉,也可以手動操作,無菌級設備的排料閥應具備CIP和SIP功能。

三合一設備控制部分按常規(guī)配置,分為兩部分,一是控制箱,二是操作箱。三合一設備的控制系統(tǒng)可控制攪拌獎葉的正轉反轉,而獎葉的轉速調整則由機組的變頻調速器直接進行控制。攪拌獎葉的升降、過濾板盤的升降、卡箍的開關、排料閥的開關等工藝操作過程均由PLC控制的液壓系統(tǒng)中的電磁閥來完成。

1.2三合一設備的功能

三合一設備的主要功能包括過濾功能、清洗功能、干燥功能、CIP和SIP功能。

(1）過濾功能:將結晶釜中結晶后的物料(固液混懸物）攪拌均勻,然后過濾,實現(xiàn)晶體與母液的固液分離。

(2）清洗功能:對易清洗的物料,可以不攪起晶體的濾餅層進行清洗、過濾:對于難以清洗的物料,可攪起晶體的濾餅層,用洗滌劑進行置換清洗及過濾:可進行一次,也可反復進行幾次,直到清洗干凈,達到工藝要求為止。淋洗后可以從清洗噴淋球中加入清洗劑,并開啟攪拌順時針旋轉,把晶體濾餅粉碎松開,使其與清洗液充分混合呈糊狀,并通過攪拌對晶體進行攪拌清洗。

(3）干燥功能:開啟真空閥門對筒體內進行減壓,同時開夾套加熱循環(huán)系統(tǒng)(筒體、筒底、攪拌軸、獎葉）,按工藝規(guī)定的溫度進行真空干燥,屆時也可以開攪拌,順時針轉動,粉碎松開濾餅,加快干燥,或更換方式,用通入干燥的熱空氣對物料進行熱空氣干燥。低溫真空干燥達到干燥標準指標后,可以自動出料。真空干燥時,抽真空可由罐體上面抽,也可以從罐體濾板下方抽,同時在筒體夾套、攪拌軸、獎葉通入恒溫熱水對物料進行加熱,從而達到干燥的目的。干燥后,開啟攪拌閥和排料閥進行自動出料。

(4）CIP和sIP功能:工藝操作結束后,在筒體內和排料閥腔中對整個筒體和排料閥進行在位清洗,清洗后再用蒸汽滅菌。凡與物料接觸的部件均可以進行全自動在位清洗,包括本體、管道、管接件、排料閥等:在自動清洗后,可在不移動及拆開零部件的狀態(tài)下進行在位滅菌,便于做好設備的清洗驗證和空罐的滅菌驗證。

在位清洗(Clean-in-Place,CIP）是一種不需要拆卸的清潔管道、容器、工藝設備、過濾器及相關配件內部表面的方法。使用CIP技術的好處是:清洗速度更快,勞動強度更小,可重復性更強,對人類造成的化學暴露風險更小。CIP最初是手工操作的,包括平衡罐、離心泵和與被清洗系統(tǒng)的連接。

在位滅菌(sterilization-in-Place,sIP）系統(tǒng)負責反復對產(chǎn)品接觸區(qū)域進行蒸汽處理,包括容器、流動路徑和取樣口。這可能是為了減少系統(tǒng)上的生物負荷,或在批次結束時殺死有害物質。典型的sIP系統(tǒng)將確保所有被蒸的區(qū)域都暴露在活蒸汽中足夠的時間。蒸汽系統(tǒng)必須能夠測量和控制蒸汽的溫度、壓力和/或流量,以確保有足夠的蒸汽。

2三合一設備的工作原理

對于三合一設備,過濾、洗滌和干燥全過程是在同一容器內進行的。固體出料系統(tǒng)自動出料,降低了勞動強度,可以在線清洗、在線滅菌:整個操作可以在稀有氣體保護下進行,安全可靠:過濾底板可拆卸,有助于設備徹底清洗,適用于無菌原料藥的生產(chǎn),完全符合GMP和FDA的生產(chǎn)要求。三合一設備的工藝流程如圖2所示。

2.1過濾階段

過濾階段主要實現(xiàn)產(chǎn)品的濾餅和母液的分離。需要過濾物料通過設備進料口壓入釜內,在攪拌機構運作的同時,通過在設備頂部通入壓縮氣體或在設備濾液出口處抽真空的方法對物料進行正壓或負壓過濾:過濾機構與攪拌螺帶間隙中形成十分薄的濾餅層,過濾效率高。在過濾的過程中,晶體顆粒被截留在過濾介質的一側,而在介質的另一側是濾出的清液。當濾餅厚度超過500mm時,由于濾餅層產(chǎn)生的阻力越來越大,過濾效率將下降,過濾時間將加長。

2.2洗滌階段

洗滌階段主要是濾餅的進一步純化、殘留母液的清洗和預脫水。過濾結束后,由設備直筒上部管口加入洗滌液,持續(xù)攪拌,后續(xù)通過加壓或抽真空的方法再次過濾:反復過程執(zhí)行直至物料參數(shù)達標。洗滌的作用是把殘留在濾餅中的濾液或溶于洗滌劑的可溶物逐步置換掉,保證藥物晶體的純度。洗滌時間不是越長越好,而是從小樣試驗中找到一個最經(jīng)濟合適的時間及洗滌次數(shù)。

2.3干燥階段

干燥階段主要是濾餅的脫水干燥處理。在攪拌濾餅的同時對其進行加熱,濕分迅速蒸發(fā),達到干燥的效果。濾餅干燥設備夾套層及內部空心攪拌螺帶內通入熱媒,同時由設備直筒上部管口進行抽真空,對過濾后的物料進行抽真空干燥。攪拌機構仍保持轉動,物料充分翻動,無死角接收熱量傳導,高效干燥:干燥過程可通過設備測溫儀實現(xiàn)工藝溫度控制,設備設有真空取樣器,可實現(xiàn)真空在線取樣,對干燥物料進行實時取樣分析。

按生產(chǎn)工藝規(guī)定的條件(時間、溫度、真空度、水分）進行物料干燥,符合質量標準后,停止設備內部加壓(抽真空）過程:待設備內部壓力達到大氣壓時,打開出料閥,反向驅動攪拌機構輔助完成自動出料,推動物料從側出斜口自動卸出。

當卸料完畢后,即可開始對三合一設備進行在位清洗與在位滅菌。

3三合一設備的工程設計與制造

3.1三合一設備的設計選型

三合一設備按用途可以分為兩種,一種為非無菌級設備(化工級）,即產(chǎn)品不需要檢測微生物指標:另一種為無菌級產(chǎn)品的設備,即產(chǎn)品需要檢測無菌、熱原、澄明度等指標。

在選擇使用三合一設備時,首先要弄清楚下列幾個工藝方面的要求:物料的理化特性、反應時的溫度,料液的粘度、比重,設備的工作壓力、工作溫度、加熱方式、過濾方式、防爆等級等。三合一設備的主要參數(shù)為過濾面積,過濾面積受設備直徑限制,不可能很大,因此適合易于過濾的物料,固形物為結晶體,濾液粘度小、表面張力小,即非粘性松散型物料。易于過濾的物料也易于干燥,由于有機溶劑易于揮發(fā),蒸發(fā)潛熱小,干燥所需的熱量較少。三合一設備的尺寸規(guī)格如表1所示。

3.2三合一設備布置

三合一設備處于工藝下游,一般布置在車間的一樓,根據(jù)工藝需求可每臺設備單獨設置房間。三合一設備布置在房間中央,設備需設置操作平臺,平臺高度在罐頂管嘴與支撐結構之間。三合一設備的一側需留通行空間,便于操作人員攜帶推料口隔離器進入三合一設備后方的推料口進行操作,而設備另一側可設置操作平臺的樓梯。三合一設備正前方為出料裝置以及底盤拆卸時的退出方向,因此三合一設備與門口需保留足夠的操作空間。

三合一設備檢修需設置減速機的吊點、捕集器吊點、燒結板吊點。把底盤從三合一設備底部拖出后,在底盤的正上方設置燒結板吊點。三合一房間需設置地漏、監(jiān)控攝像頭、一個單相防爆電源插座、一個三相防爆電源插座,三合一房間可設置可燃氣體探頭、氧含量檢測儀。

如果房間有潔凈要求,房間需設置吊頂,吊頂高度高出三合一設備操作平臺2500mm左右,同時設備正上方的吊頂需高出設備運行時最高點300mm。如果房間層高受限,吊頂可設置不同的標高,三合一設備的正上方吊頂可高于設備四周的吊頂。

三合一設備可配套安裝捕集器,直接安裝在設備管口上,其他配套設備有熱水箱、冷凝器、凝液接收罐、真空緩沖罐和真空泵,這些設備可布置在房間外。

3.3三合一設備的管道布置

工藝物料管線從反應釜連接到三合一設備,管線從三合一房間吊頂敷設到三合一設備物料管口方位的上方,沿墻壁下行至管口附近再進入房間,末端設置軟管接頭。反應釜到三合一房間的管道宜采用步步低布置,不能有低點積液。

三合一設備底盤有2個管口,1個是濾液出口,1個是氣相管口。濾液管道連接到母液接收罐,再經(jīng)輸送泵輸送到廢液罐。氣相管道連接到冷凝器,冷凝后的液體進入凝液接收罐,冷凝后的氣體進入尾氣處理系統(tǒng)。

從配套的熱水箱到三合一設備有一供一回兩根總管,總管分三路分別連接到底盤、本體夾套、攪拌軸的熱水進出管口。

在三合一設備的操作平臺上下各設置一組公用工程站,包括氮氣(N2）、工藝水(PW）、壓縮空氣(PA）、安全呼吸供氣(RA）。三合一房間內的管道在空間布局上不能影響到設備周圍的通道、設備底盤的拆卸等,必要時可采用軟管連接。

3.4三合一設備的制造要求

三合一設備的本體、清洗球、攪拌軸、獎葉、過濾板、底盤、支撐架、攪拌軸套及管口的材質要求:對非無菌級可選用304不銹鋼制作:對無菌級設備,則宜全部選用316L不銹鋼制作。

三合一設備的制造技術要求:所有受壓部件焊縫應為全焊透、全熔合焊縫,所有接管與殼體的連接焊縫應全焊透。對接焊縫磨平,與物料接觸部分機械拋光至Ra≤0.4μm,不銹鋼外露表面機械拋光至Ra≤0.8μm.并做特殊磨砂處理。攪拌的檢驗按《機械攪拌設備》(HG/T 20569一2013）執(zhí)行,組裝完畢后,以水代料進行試運轉,時間不少于8h:在試運轉過程中,不得有不正常的噪聲和振動等不良現(xiàn)象。電機及傳動裝置部分用304板包起來。設備出廠前,攪拌軸在空運轉時做跳動,測試跳動結果0.065為合格:設備出廠后,現(xiàn)場組裝完畢,攪拌軸在空運轉時做跳動,測試跳動結果0.065為合格。液壓油管內置于保溫筒體。設備需做核黃素全覆蓋噴淋球試驗,保證設備內表面能100%覆蓋。最后筒體水壓試驗時,試驗完成后,延長保壓15min,目視檢查設備整體情況。

4結語

本文通過對三合一設備構造、功能、工作原理以及技術要求的詳述,分析了三合一設備布置和管道布置要求,分析了三合一設備的優(yōu)缺點。在實際項目中,可結合本文分析和業(yè)主的實際需求來選擇和設計三合一設備。