開發(fā)新藥是是一項(xiàng)漫長而且低效率的工作。數(shù)據(jù)顯示，所有進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的藥物，只有不到12%的藥品最終能夠上市銷售，而且一款新藥的平均研發(fā)成本高達(dá)26億美金。

藥物研發(fā)人員需要對各種不同的化合物以及化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行測試，這個試驗(yàn)過程中的錯誤嘗試耗費(fèi)了太多的時間和金錢。由于需要測試的分子太多，研發(fā)人員不得不使用移液機(jī)器人一次測試幾千種變體，然后選擇最有效的變體進(jìn)行動物模型或者細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)，希望其中一些最終能夠進(jìn)入人類臨床試驗(yàn)階段。

由于不斷試錯的成本太高，越來越多的藥物開發(fā)廠商開始轉(zhuǎn)向計(jì)算機(jī)和人工智能，希望利用這種技術(shù)來縮小潛在藥物分子的范圍，從而節(jié)省后續(xù)測試的時間和金錢。為了識別那些有很大潛力可以作為藥物靶標(biāo)的蛋白質(zhì)的編碼基因，這些廠商把希望寄托了算法上。目前，一些新的算法模型（包括近日發(fā)布在《Science Translational Medicine》上）增加了新層次的復(fù)雜性，用來縮小相關(guān)蛋白質(zhì)、藥物和臨床數(shù)據(jù)的范圍，以便更好地預(yù)測哪些基因最有可能讓蛋白質(zhì)和藥物結(jié)合。

“許多原因都可能導(dǎo)致藥物研發(fā)失敗。”遺傳流行病學(xué)家AroonHingorani說，“然而，其中一個主要的原因是沒能針對疾病選擇正確的靶標(biāo)。”一種藥物可能在細(xì)胞、組織、以及動物模型的早期實(shí)驗(yàn)中顯示初步的前景，但是這些早期實(shí)驗(yàn)往往過于簡單，很少使用到隨機(jī)盲法實(shí)驗(yàn)進(jìn)行對照?？茖W(xué)家們會使用這些結(jié)果來預(yù)測哪些蛋白質(zhì)可以作為藥物標(biāo)靶，但是由于這些研究往往規(guī)模很小而且時間較短，因此有很多因素會造成誤判。

然而，Hororani的小組并沒有依賴這些有局限性的試驗(yàn)，他們建立了一個將基因信息、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和已知藥物的作用過程相結(jié)合的預(yù)測模型。最終，他們獲得了將近4500種潛在藥物靶標(biāo)，相比之前預(yù)測的可成藥人類基因組數(shù)量，翻了一倍。然后，兩名臨床醫(yī)生梳理出了具有正確形狀和化學(xué)物質(zhì)的144種藥物，除了那些已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的可與之相結(jié)合的標(biāo)靶蛋白外，這些藥物還可以與其他的蛋白質(zhì)結(jié)合。由于這些藥物此前已經(jīng)通過了安全測試，這意味它們可以很快被用于治療其他疾病。對于藥物開發(fā)商來說，時間就是金錢。

研究人員估計(jì)，大約15%~20%的新藥成本都耗費(fèi)在探索階段。通常情況下，這意味著高達(dá)幾億美元的支出，以及3~6年的工作。如今，有人希望通過AI將這一過程縮短至幾個月，并大幅降低研發(fā)成本。不過，目前市場上還沒有一款藥物是AI系統(tǒng)一開始挑選出來的，但是他們正在走上正軌。

Hingorani的合作者之一是BenevolentAI生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)副總裁。BenevolentAI是一家英國AI公司，最近剛剛與Janssen（強(qiáng)生旗下子公司）簽署了一項(xiàng)收購和開發(fā)臨床試驗(yàn)候選藥物的協(xié)議。他們計(jì)劃在今年晚些時候開始IIb階段的試驗(yàn)。（IIa階段會先入組少量受試者，確立合適的治療劑量;IIb則是在a的基礎(chǔ)上有效組擴(kuò)大樣本量，明確劑量等有效性、安全性。）

此外，其他制藥企業(yè)也在紛紛跟進(jìn)。據(jù)記者了解，上個月，日本眼藥巨頭Santen與位于Palo Alto的twoXAR公司簽訂了一份協(xié)議，Santen將利用twoXAR的AI技術(shù)來確定針對青光眼（glaucoma）的候選藥物。而幾個星期 之前，兩家歐洲公司——Pharnext和Galapagos也宣布展開合作，開發(fā)AI系統(tǒng)模型用來尋找神經(jīng)退行性疾?。╪eurodegeneraTIve diseases）的新療法。

但是，長期從事藥物開發(fā)研究的Derek Loewe在《Science》的個人博客上撰文稱，他對于這種純粹的計(jì)算方法持懷疑態(tài)度?！皬拈L遠(yuǎn)來看，我并不覺得這個東西是不可能的?！彼f，“但是如果有人告訴我，他們能預(yù)測所有這么多化合物的活動，那么我可能會認(rèn)為這是在胡說八道。在相信之前，我想看到更多證據(jù)?！?/p>

像twoXAR這樣的公司就正在努力建立起這樣的證據(jù)。去年秋天，他們與斯坦福大學(xué)的Asian Liver Center（亞洲肝病中心）合作，為成年肝癌患者篩選了25000種候選藥物。他們利用自己開發(fā)的計(jì)算機(jī)軟件，結(jié)合遺傳、蛋白質(zhì)組學(xué)、藥物和臨床數(shù)據(jù)篩選了出了10種可能的藥物。

Asian Liver Center的主任Samuel So對結(jié)果非常驚訝，因?yàn)槠渲袔追N利用計(jì)算機(jī)軟件篩選出的藥物和實(shí)驗(yàn)室研究人員的預(yù)測相同，所以他決定測試所有的10種候選藥物。其中最有希望的一種藥物，能夠殺死5種不同的肝癌細(xì)胞，并且沒有傷害到健康細(xì)胞，現(xiàn)在正準(zhǔn)備進(jìn)行人體試驗(yàn)。目前，唯一一款針對同一癌癥的藥物花費(fèi)了5年時間才獲得了FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）的批準(zhǔn)，而twoXAR和斯坦福到現(xiàn)在為止才用了4個月。

令人興奮的是：對于失敗率如此高的行業(yè)，即使是很小的進(jìn)步，也可能撬動數(shù)十億美元的市場，更不用說那些那些可能因此被拯救的生命。但是，除非通過AI系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的藥物真正上市銷售，否則這個行業(yè)的研發(fā)模式不會發(fā)生根本性的變革。