引言

藥品及食品制造業(yè)、生化及細菌培養(yǎng)等,為了提高產(chǎn)品質(zhì)量及可靠性,均需要一種特殊的無菌生產(chǎn)環(huán)境一潔凈室。而微粒和微生物是生產(chǎn)潔凈室環(huán)境控制的主要對象。伴隨著FDA和EUGMP在國內(nèi)影響力的擴大以及國內(nèi)新版GMP的推出,制藥企業(yè)潔凈區(qū)環(huán)境的動態(tài)監(jiān)測,特別是懸浮粒子的動態(tài)監(jiān)測成為藥企必須跨越的門檻。因此,在線懸浮粒子監(jiān)測系統(tǒng)的良好運行變得極為重要。

本文主要闡述制藥潔凈室灌裝間在線懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常的可能原因,并提出了相應(yīng)的解決方法。

1懸浮粒子監(jiān)測系統(tǒng)原理

由外部真空源提供真空動力,真空管路中的真空度達到-40.7kPa（-12in汞柱）時,通過傳感器的流量可穩(wěn)定在28.3L/min（1ft³/min）。工作時,氣流一直通過粒子傳感器,從而不間斷地進行粒子測量、計數(shù)。當(dāng)達到所設(shè)定的采樣間隔時間（一般設(shè)定為1min）時,粒子傳感器會將這段時間中的粒子數(shù)量進行分類累計,將產(chǎn)生的粒子數(shù)值直接傳輸給監(jiān)測電腦進行存儲,并顯示在監(jiān)測界面上。當(dāng)下一次達到采樣間隔時間時,新產(chǎn)生的數(shù)據(jù)會替代原有數(shù)據(jù)顯示在監(jiān)測電腦界面上。懸浮粒子監(jiān)測系統(tǒng)原理如圖1所示。

2懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)異常

懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)異常的一般表現(xiàn)形式為:（1）在灌裝間靜態(tài)或動態(tài)粒子監(jiān)測過程中連續(xù)性地出現(xiàn)粒子（甚至連續(xù)出現(xiàn)大量超標(biāo)粒子）,在一段時間后又恢復(fù)正常:（2）監(jiān)測點長期粒子數(shù)為零,背離此監(jiān)測點粒子狀態(tài)趨勢。

由于在一個長期穩(wěn)定并經(jīng)過驗證的潔凈環(huán)境中第二種異常情況比較少見,本文主要針對第一種異常情況進行分析處理。

2.1粒子計數(shù)器

作為粒子監(jiān)測系統(tǒng)中的主要部件,粒子計數(shù)器承載著潔凈環(huán)境中懸浮粒子情況監(jiān)測的任務(wù)。其工作原理為:采樣空氣氣流經(jīng)過粒子傳感器時,粒子傳感器發(fā)射出的激光照射氣流,若氣流中存在顆粒,顆粒會對激光產(chǎn)生反射,反射光經(jīng)過光學(xué)鏡面收集后轉(zhuǎn)換為電信號,粒子傳感器通過接收到的電信號計算粒子大小和粒子數(shù)量。

懸浮粒子計數(shù)器工作原理如圖2所示。

圖2懸浮粒子計數(shù)器工作原理

當(dāng)粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常后,可以通過以下幾個方法來判斷:

（1）安裝零過濾器法:將零過濾器置于采樣頭上端進行檢測。若數(shù)據(jù)減小甚至為零,則為環(huán)境因素,應(yīng)考慮人為操作、高效層流等其他原因:若數(shù)據(jù)仍然很大,則為粒子計數(shù)器或等動力采樣器原因。

（2）計數(shù)器更換法:將粒子監(jiān)測正常的粒子計數(shù)器更換至粒子監(jiān)測異常的點位進行檢測。若數(shù)據(jù)減小甚至為零,則為粒子計數(shù)器因素:若數(shù)據(jù)仍然很大,應(yīng)考慮人為操作、高效層流、等動力采樣器等其他原因（做測量或調(diào)換測試時,務(wù)必保證現(xiàn)場環(huán)境良好,避免測試設(shè)備再次受到污染）。

2.2等動力采樣器

等動力采樣器主要由采樣頭（安裝于粒子監(jiān)測點上方25～30cm）和采樣管路組成,用于采集一定量的潔凈環(huán)境空氣,輸送至粒子計數(shù)器進行粒子檢測。

在實際使用過程中,往往現(xiàn)場安裝采用不銹鋼采樣頭,再用軟管連接至粒子計數(shù)器上,且軟管連接較長,走向處于水平位置。長期使用或操作不當(dāng)（在潔凈衛(wèi)生時消毒液進入管路）均會導(dǎo)致管路內(nèi)積塵,最終導(dǎo)致懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)失真。

對于等動力采樣器引起的粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)異常,可在更換為粒子監(jiān)測正常的粒子計數(shù)器后,在靠近此監(jiān)測點采樣頭處安裝一個離線粒子計數(shù)器進行檢測。抖動在線監(jiān)測點采樣管路觀察粒子監(jiān)測情況,若離線粒子計數(shù)器減少甚至為零,而在線監(jiān)測點存在粒子且連續(xù)較多,則可判定為等動力采樣器原因?qū)е铝Ｗ颖O(jiān)測異常。

2.3環(huán)境因素

良好的潔凈環(huán)境是藥品灌裝質(zhì)量的保障。為保持良好的潔凈環(huán)境,一般要達到以下幾個方面的要求:

(1）空調(diào)系統(tǒng)良好運行,以保持持續(xù)提供潔凈空氣,達到灌裝間對相鄰房間正壓的目的(一般高級別房間與低級別房間壓差10Pa,同級別灌裝間對外壓差大于5Pa）,且送風(fēng)、回風(fēng)和排風(fēng)系流的啟閉應(yīng)聯(lián)鎖并按順序操作,這樣可以避免空氣倒流,減少低級別房間塵埃對潔凈室環(huán)境造成污染。并根據(jù)潔凈級別設(shè)計相應(yīng)換氣次數(shù),以便及時帶走生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的塵埃和粉塵,保持潔凈室環(huán)境的潔凈度。

(2）安裝FFU及高效過濾器,形成高效層流,采用垂直向下氣流流型,氣流風(fēng)速控制在0.36～0.54m/s,同時過濾掉空氣中的塵埃。

通過以上維持良好潔凈環(huán)境的要求不難得知,潔凈區(qū)空調(diào)系統(tǒng)不能良好運行,將導(dǎo)致各潔凈級別間壓差失控、氣流流向紊亂:FFU風(fēng)機運轉(zhuǎn)不平穩(wěn),無法提供持續(xù)穩(wěn)定垂直向下的氣流流型:過濾器孔徑變大,無法過濾掉空氣中的塵埃。這些均會導(dǎo)致環(huán)境級別變差,懸浮粒子增加,進而導(dǎo)致懸浮粒子監(jiān)測出現(xiàn)異常。

當(dāng)粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常后,可采用安裝零過濾器和離線粒子計數(shù)器的方法來快速判斷是否為環(huán)境原因。

3懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)異常處理

粒子超標(biāo)情況發(fā)生后,經(jīng)過一段時間,數(shù)據(jù)能夠恢復(fù)到正常水平甚至是零,則表明該超標(biāo)警報為正常使用時的環(huán)境警報。若這些數(shù)據(jù)為關(guān)鍵數(shù)據(jù),則需對此數(shù)據(jù)超標(biāo)進行調(diào)查說明。若粒子數(shù)據(jù)一直處于超標(biāo)狀態(tài),且無下降趨勢,則既有可能是環(huán)境原因,也有可能為設(shè)備原因。

3.1粒子計數(shù)器

3.1.1粒子計數(shù)器故障一般表現(xiàn)形式

(1）粒子計數(shù)器內(nèi)部用于計數(shù)的光學(xué)器件受到大量顆?；蛞后w污染,無法對信號做出識別反應(yīng):

(2）測量腔激光發(fā)射和接收通路污染,粒子吸附在內(nèi)壁上,導(dǎo)致使用過程中粒子脫落:

(3）激光源變?nèi)鯇?dǎo)致無法真實監(jiān)測粒子數(shù)據(jù),此種情況出現(xiàn)后一般表現(xiàn)為監(jiān)測數(shù)據(jù)比實際粒子數(shù)據(jù)偏少,不符合本次粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)異常情況。

在實際使用中,因污染而導(dǎo)致設(shè)備故障的情況比較常見。針對以上粒子計數(shù)器故障形式,可采取對粒子計數(shù)器內(nèi)部進行清洗的方式進行處理。

首先了解下市面上廣泛使用的粒子計數(shù)器內(nèi)部結(jié)構(gòu),如圖3所示。

其中激光接收通路3位置最易積塵,如圖4所示。

1一激光發(fā)射通路;2一采樣氣體進氣通路;

3一激光接收通路（處理激光反射）;4一采樣氣體出氣通路;

5一光敏元件;6一采樣倉體密封圖;7一凹透鏡（散射光聚焦）.

圖3粒子計數(shù)器內(nèi)部結(jié)構(gòu)示意圖

圖4激光接收通路

3.1.2粒子計數(shù)器內(nèi)部清洗步驟

(1）清洗環(huán)境:A級或B級潔凈級別。

(2）清洗用具:經(jīng)滅菌95%乙醇大于等于100mL:D5mm尖角、D5mm圓頭、D3mm尖角不掉絲可彎折棉簽(潔凈區(qū)專用棉簽）。

(3）清洗方法(在潔凈區(qū)操作臺上操作）:

1）取下粒子計數(shù)器測量腔蓋板,取出凹透鏡7使其面朝操作臺放置,防止二次污染,同時將采樣倉體密封圈6取出:2）對激光發(fā)射通路1和激光接收通路3易積塵部位,首先將D5mm尖角棉簽折彎90°、長度約1.5cm,將折彎好的棉簽浸泡酒精后伸入通道內(nèi)進行往復(fù)清洗:3）用D5mm尖角棉簽浸泡酒精后對光敏元件5、采樣倉體密封圈6及密封圈凹槽內(nèi)進行擦洗:4）用D3mm尖角棉簽浸泡酒精后由外至內(nèi)對采樣氣體進氣通路2進行往復(fù)清洗:5）將D3mm尖角棉簽折彎90°、長度1.5cm,浸泡酒精后伸入采樣氣體出氣通路4內(nèi)進行往復(fù)清洗,直至棉簽無明顯污跡:6）用D5mm圓頭棉簽浸泡酒精后對腔體內(nèi)部進行擦拭,擦拭完畢后用潔凈壓縮空氣進行吹掃處理:7）用D5mm圓頭棉簽浸泡酒精后對凹透鏡(散射光聚焦）7表面進行擦洗,擦洗完畢后利用壓縮空氣吹掃處理,處理完畢后將其安裝回原位。

為保證粒子計數(shù)器在使用過程中監(jiān)測數(shù)據(jù)的可靠性,需保證粒子傳感器測量的準(zhǔn)確性。粒子計數(shù)器在清洗完成后需對其進行校驗,經(jīng)校驗合格后方可使用。

3.2等動力采樣器

等動力采樣器在長期使用過程中不可避免地會發(fā)生積塵情況,再加上使用過程中的不當(dāng)操作,將導(dǎo)致等動力采樣器被污染。當(dāng)采樣器污染后,可采取有效方法對其進行清洗。

等動力采樣器清洗步驟如圖5所示。

在開始清洗之前,應(yīng)采取人為干預(yù)的方式抖動采樣管路并記錄粒子數(shù)據(jù)。在清洗完成后,同樣應(yīng)人為干預(yù)抖動采樣管路并記錄粒子數(shù)據(jù)。對清洗前后粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)進行對比,以確認等動力采樣器清洗的有效性,避免采樣管路對在線懸浮粒子監(jiān)測過程產(chǎn)生影響。

從以上粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常的原因及處理分析可知,粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常的主要原因是采樣通路（等動力采樣器和粒子計數(shù)器）受污染,解決的根本在于減少采樣通路遭受污染和及時發(fā)現(xiàn)可能被污染的情況,這就要求結(jié)合實際使用情況提出預(yù)防措施。粒子計數(shù)器日常維保和使用過程中的注意事項如下:

（1）在潔凈室熏蒸消毒、噴灑清潔等產(chǎn)生大量顆粒污染的過程中,應(yīng)注意確保傳感器不銹鋼保護殼緊閉,采樣頭蓋子蓋緊,真空系統(tǒng)停止運行:（2）在使用過程中,應(yīng)每月對采樣器管路進行人為抖動,確認管路內(nèi)部潔凈狀態(tài),當(dāng)出現(xiàn)粒子明顯增多時應(yīng)及時清洗管路:（3）在粒子監(jiān)測系統(tǒng)長時間（超10*）停止運行時,應(yīng)將傳感器采樣頭蓋子蓋緊,防止空氣中粒子進入采樣器而存積:（4）當(dāng)系統(tǒng)運行為一臺真空泵供兩個灌裝區(qū)粒子監(jiān)測系統(tǒng)使用時,應(yīng)盡量使兩個灌裝區(qū)粒子采樣頭蓋子為打開狀態(tài):（5）當(dāng)需從灌裝間拿出粒子計數(shù)器時,需及時將計數(shù)器的進氣口和出氣口密封（可使用保鮮膜或其他合適的材料）,以避免其內(nèi)部受到污染。

3.3環(huán)境因素

潔凈室環(huán)境污染主要是由空調(diào)系統(tǒng)或高效層流異常工作引起。當(dāng)空調(diào)系統(tǒng)導(dǎo)致粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常時,將出現(xiàn)多個粒子監(jiān)測點數(shù)據(jù)異常,而高效層流一般只會引起單個粒子監(jiān)測點數(shù)據(jù)異常,這就為近一步判斷粒子數(shù)據(jù)異常原因指明了方向。

對于空調(diào)系統(tǒng)工作異常,房間壓差將是最直接的反映,可通過房間壓差情況找到空調(diào)系統(tǒng)工作異常問題所在（一般為送、回風(fēng)閥故障）。潔凈區(qū)可安裝環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng),當(dāng)房間壓差出現(xiàn)偏離時,系統(tǒng)將在第一時間發(fā)出警報,有助于潔凈環(huán)境得到更好的控制。

高效層流異常主要體現(xiàn)在FFU風(fēng)機運轉(zhuǎn)速率降低、高效過濾器堵塞導(dǎo)致垂直向下風(fēng)速降低,在灌裝過程中產(chǎn)生的懸浮粒子未能排走而漂浮進入粒子采樣器:高效過濾器出現(xiàn)破損而無法攔截懸浮粒子,從而導(dǎo)致粒子監(jiān)測點數(shù)據(jù)異常。可通過定期檢測風(fēng)速和對高效過濾器進行檢漏的方式發(fā)現(xiàn)問題,確保高效層流的正常運行。

同時,應(yīng)對空調(diào)系統(tǒng)、高效層流所形成的潔凈環(huán)境進行定期驗證,以確保潔凈環(huán)境的性能。

4結(jié)語

潔凈區(qū)懸浮粒子監(jiān)測對藥品灌裝工序質(zhì)量的判斷具有直接作用,因此,懸浮粒子監(jiān)測系統(tǒng)的良好運行就顯得尤為重要。這就需要結(jié)合現(xiàn)場系統(tǒng)的安裝、使用情況制訂對應(yīng)的維護和使用標(biāo)準(zhǔn),確保懸浮粒子監(jiān)測系統(tǒng)不受外界影響,處于良好的工作狀態(tài),從而使得藥品灌裝質(zhì)量得到保障,藥品灌裝順利進行。