竊聽大腦
想象有一臺由860億個交換機(jī)組成的便攜式計算機(jī)，其復(fù)雜的通用智能足以構(gòu)建一個太空文明，但重量僅為1.2至1.3千克，功耗僅20瓦，并且移動時會像果凍一樣抖動。現(xiàn)在，人腦中就有這種機(jī)制。這是生物進(jìn)化的驚人成就。但我們并沒有相關(guān)藍(lán)圖。現(xiàn)在設(shè)想一下，要怎樣在無法觀察其微電路活動的情況下，弄清楚這一生物電子學(xué)奇跡的工作原理。這就像要求微電子工程師在不使用數(shù)字邏輯探針的情況下，對最先進(jìn)處理器上運行的架構(gòu)、微碼和操作系統(tǒng)進(jìn)行逆向工程，這幾乎是一項不可能完成的任務(wù)。因此，我們很容易理解為什么人類大腦（甚至是老鼠和更簡單生物的大腦）的許多運作細(xì)節(jié)仍然如此神秘，甚至對神經(jīng)科學(xué)家來說也是如此。人們通常認(rèn)為技術(shù)屬于應(yīng)用科學(xué)，但腦科學(xué)研究本質(zhì)上屬于應(yīng)用傳感器技術(shù)。發(fā)明的每一種測量大腦活動的新方法（包括頭皮電極、磁共振成像和植入大腦皮層表面的微芯片）都為了解我們所有器官中最復(fù)雜、最人性化的結(jié)構(gòu)帶來了重大幫助。大腦本質(zhì)上是一個電器官，這一事實加上它的膠狀稠度帶來了一個棘手的技術(shù)問題。2010年，我與霍華德?休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）的頂尖神經(jīng)科學(xué)家開會探討了如何利用先進(jìn)的微電子技術(shù)發(fā)明一種新型傳感器。我們的目標(biāo)是：在任何給定的極少量腦組織中，同時監(jiān)聽成千上萬個神經(jīng)元之間的電對話。
霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的高級科學(xué)家蒂莫西?D.哈里斯（Timothy D. Harris）告訴我，對于自由運動的動物體內(nèi)局部神經(jīng)回路，“我們需要記錄每個神經(jīng)元的每一次尖峰?！边@意味著要打造一根長度足以到達(dá)這個思考器官任何部位的數(shù)字探針，且該探針要足夠細(xì)，在進(jìn)入過程中不破壞脆弱的組織。探針還需要非常耐用，以便在大腦指導(dǎo)身體完成復(fù)雜行為時，它能夠在數(shù)周甚至數(shù)月內(nèi)留在原處不動并可靠地進(jìn)行記錄。
對電氣工程師來說，滿足這些要求是一項難以完成的任務(wù)。但一支由工程師、神經(jīng)科學(xué)家和軟件設(shè)計師組成的全球多學(xué)科團(tuán)隊經(jīng)過十幾年的研發(fā)，終于挑戰(zhàn)成功，開發(fā)出了一款非凡的新工具，目前全球數(shù)百個實驗室都在使用該工具。作為比利時領(lǐng)先的納米電子獨立研發(fā)機(jī)構(gòu)微電子研究中心（Imec）的首席科學(xué)家，我看到了將先進(jìn)半導(dǎo)體技術(shù)擴(kuò)展到生物醫(yī)學(xué)和腦科學(xué)新領(lǐng)域的機(jī)遇。對這個雄心勃勃的項目進(jìn)行技術(shù)方面的設(shè)計和指導(dǎo)是我職業(yè)生涯的高光時刻之一。我們把這個系統(tǒng)命名為Neuropixels，因為它的功能類似于成像設(shè)備，但它記錄的是電場而不是光子場。早期試驗已經(jīng)在進(jìn)行中，包括一些在人類身上開展的試驗，它們有助于探索有關(guān)大腦的古老問題?？诳屎宛囸I等生理需求如何產(chǎn)生驅(qū)動力？是什么調(diào)節(jié)著對生存至關(guān)重要的行為？我們的神經(jīng)系統(tǒng)如何在物理環(huán)境中定位一個人的位置？這些初步研究取得的成功讓我們相信，Neuropixels正在加快神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，它將更快地幫助我們洞悉一系列廣泛的正常行為，并有可能為癲癇和帕金森病等腦部疾病提供更好的治療辦法。與4年前生產(chǎn)的最初系統(tǒng)相比，去年演示的2.0版本將傳感器數(shù)量增加了約1個數(shù)量級。它為未來的腦機(jī)接口鋪平了道路，也許能夠讓癱瘓的人以接近正常對話的速度進(jìn)行交流。3.0版本已在早期開發(fā)中，我們相信Neuropixels正站在能力指數(shù)級增長道路的起點，如同摩爾定律一樣。
20世紀(jì)50年代，研究人員使用了一種原始的電子傳感器來尋找導(dǎo)致帕金森病的神經(jīng)元。之后的70年里，這項技術(shù)取得了長足進(jìn)步，經(jīng)過微電子革命，從接收神經(jīng)元發(fā)出的微小電壓尖峰的電極，到增強(qiáng)信號和降低噪聲的放大器和數(shù)字轉(zhuǎn)換器，再到為探針供電并輸出數(shù)據(jù)的細(xì)線，組成大腦探針的所有組件都微型化了。2010年，我開始與HHMI神經(jīng)科學(xué)家合作時，由NeuroNexus和Blackrock Neurotech制造的最好的電生理探針可以一次記錄大約100個神經(jīng)元的活動。但它們只能監(jiān)測大腦表面附近皮質(zhì)區(qū)域的細(xì)胞。因此，淺層傳感器無法進(jìn)入大腦深層區(qū)域，如控制饑餓、口渴、睡眠、疼痛、記憶、情緒和其他重要感知和行為的下丘腦、丘腦、基底神經(jīng)節(jié)和邊緣系統(tǒng)等。Plexon等公司制造的探針可以進(jìn)入大腦深處，但僅能同時采樣10到15個神經(jīng)元。因此，我們設(shè)定了一個大膽的目標(biāo)：將這一數(shù)字提高一到兩個數(shù)量級。
為了解大腦回路的工作原理，我們非常需要記錄活體動物體內(nèi)成百上千個神經(jīng)元在交換信息時的個體急速活動。頭骨上的外部電極沒有足夠的空間分辨率，而功能性磁共振技術(shù)達(dá)不到記錄快速變化的信號所需的速度。竊聽這些對話需要在對話發(fā)生的空間中進(jìn)行，我們需要一種方法，使成千上萬個與神經(jīng)元垂直柱直接接觸，把微米大小的電極放在大腦中的任何地方。（神經(jīng)科學(xué)家偶然發(fā)現(xiàn)，當(dāng)大腦區(qū)域處于活動狀態(tài)時，相關(guān)信號會在垂直和水平方向通過該區(qū)域。）
這些功能目標(biāo)促使我們的設(shè)計朝著裝有電子傳感器的細(xì)長硅柄方向發(fā)展。然而，我們很快就意識到，我們面臨著一個關(guān)鍵的材料問題。我們需要使用Imec的互補金屬氧化物半導(dǎo)體（CMOS）制造廠來大規(guī)模生產(chǎn)數(shù)千種復(fù)雜器件，以便讓研究實驗室能夠負(fù)擔(dān)得起。但兼容CMOS的電子器件在進(jìn)行高密度封裝時非常硬。相比之下，大腦則具有希臘酸奶般的彈性。如果把一把細(xì)面條插入酸奶中，然后搖晃幾次，你就會發(fā)現(xiàn)問題所在。如果面太濕，它就會在進(jìn)入時彎曲，或者根本進(jìn)不去。如果太干，它就會斷裂。我們該如何制造既能夠在進(jìn)入時保持筆直，同時又具有足夠的彈性，可以在晃動的大腦中保持幾個月完好無損，而且不會損傷鄰近腦細(xì)胞的直柄探針？腦生物學(xué)專家建議我們用金或鉑做電極，用有機(jī)金屬聚合物做直柄。但這些材料無法與先進(jìn)的CMOS制造工藝兼容。經(jīng)過一些研究和大量工程設(shè)計后，我的Imec同事希爾科?穆薩（Silke Musa）發(fā)明了一種氮化鈦，這是一種可以與CMOS制造廠和動物大腦兼容的極為堅韌的電陶瓷。這種材料有孔隙，因此阻抗低；這一特質(zhì)也非常有助于電流進(jìn)入和清除信號，且不會加熱附近的細(xì)胞、產(chǎn)生噪聲和破壞數(shù)據(jù)。得益于大量的材料科學(xué)研究和從微電子機(jī)械系統(tǒng)（MEMS）借用的一些技術(shù)，我們現(xiàn)在能夠控制直柄和氮化鈦電極沉積和蝕刻過程中產(chǎn)生的內(nèi)應(yīng)力，使直柄始終保持幾乎完美的直度，盡管它只有23微米厚。每個探針包含4根平行的直柄，每根直柄上密布著1280個電極。1厘米長的探針足以到達(dá)小鼠大腦中的任何位置。2021年發(fā)表的小鼠研究表明，Neuropixels 2.0設(shè)備可以在不影響小鼠生活的情況下連續(xù)6個月從相同神經(jīng)元收集數(shù)據(jù)。
兼容CMOS的直柄的彈性和腦組織的彈性相差千倍，這在我們的長期研究中提出了另一個重要問題：當(dāng)探針不可避免地相對于移動的大腦變換位置時，要如何繼續(xù)跟蹤各個神經(jīng)元？神經(jīng)元大小為20～100微米，而每個方形像素（我們這樣稱呼電極）的直徑為15微米，小到足以記錄單個神經(jīng)元的孤立活動。但經(jīng)過6個月的推擠，探針整體會在大腦內(nèi)移動500微米。在這段時間內(nèi)，任一特定像素都可能會觀察到幾個神經(jīng)元出現(xiàn)又消失。
每根直柄上的1280個電極均可單獨尋址，4根平行直柄可為我們提供一個有效的2D讀數(shù)，這與CMOS相機(jī)圖像非常類似，也是Neuropixels名字的靈感來源。這種相似性讓我意識到，神經(jīng)元相對于像素的移動問題恰好與圖像穩(wěn)定類似。就像一臺搖搖晃晃的相機(jī)拍攝的對象一樣，大腦中神經(jīng)元的電行為是相互關(guān)聯(lián)的。我們可以采用多年前為解決相機(jī)抖動而開發(fā)的知識和算法，解決探針抖動問題。隨著穩(wěn)定軟件的激活，當(dāng)神經(jīng)回路在任一或全部4根直柄間移動時，我們現(xiàn)在能夠應(yīng)用自動校正。2.0版本將前級探頭（位于頭骨外的電路板，用于控制植入的探針和輸出數(shù)字化數(shù)據(jù)）縮小到了拇指指甲大小?，F(xiàn)在，1個前級探頭和1個底座可以容納2個探針，每個探針延伸出4根直柄，總共可支持10240個記錄電極。Neuropixels的用戶基礎(chǔ)也在快速增長，由用戶編寫的控制軟件和應(yīng)用程序可以對從探針碰觸的成千上萬個神經(jīng)元中任意選擇的768個不同神經(jīng)元的放電活動進(jìn)行30千赫的實時采樣。這種高采樣率是CMOS成像芯片每秒60幀記錄速度的500倍，可產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)，但這些設(shè)備還無法捕獲它接觸到的每個神經(jīng)元的活動。計算技術(shù)的不斷進(jìn)步將幫助我們解決這項技術(shù)未來幾代中的帶寬限制問題。
短短4年內(nèi)，我們的像素密度幾乎翻了一番，我們可以同時記錄的像素數(shù)量也翻了一番，并且像素總數(shù)增加了10倍以上，而外部電子設(shè)備的尺寸卻縮小了一半。商業(yè)規(guī)模的CMOS和MEMS制造工藝的使用在很大程度上推動了我們?nèi)〉媚柖墒竭M(jìn)步的速度，而且這一趨勢還在延續(xù)。下一代Neuropixels 3.0已經(jīng)在開發(fā)中，預(yù)計將于2025年左右發(fā)布，依然保持了四年一代的節(jié)奏。預(yù)計3.0版本的像素數(shù)量將再次猛增，可竊聽5萬到10萬個神經(jīng)元。我們還打算增加探針，并將輸出帶寬增加2倍或3倍，同時將底座縮小至原來的1/2。就像半導(dǎo)體行業(yè)早期的微芯片一樣，我們很難預(yù)測Neuropixels技術(shù)的所有應(yīng)用場景。自2017年以來，這一技術(shù)得到了越來越多的應(yīng)用。現(xiàn)在，全球有650多家實驗室的研究人員正在使用Neuropixels設(shè)備，而且出現(xiàn)了一個蓬勃發(fā)展的開源社區(qū)，正在為其開發(fā)應(yīng)用程序。如雨后春筍般涌現(xiàn)的各種項目很有趣：例如，西雅圖的艾倫腦科學(xué)研究所最近使用Neuropixels為參與視覺感知的10萬多個神經(jīng)元創(chuàng)建了一個活動數(shù)據(jù)庫，而斯坦福大學(xué)的一個研究小組使用了這款設(shè)備來繪制小鼠大腦34個不同部位的口渴感知表現(xiàn)。我們已經(jīng)開始制造長達(dá)5厘米的探針，并確定了15厘米探針的開發(fā)路徑，這個長度足以到達(dá)人腦的中心。Neuropixels在人類身上進(jìn)行的初次試驗取得了成功，預(yù)計該設(shè)備很快就能以10微米的精度更好地定位植入式刺激器，減輕帕金森病引起的震顫。很快，這些設(shè)備也可能有助于確定癲癇患者大腦中導(dǎo)致癲癇發(fā)作的區(qū)域，以便通過矯正手術(shù)準(zhǔn)確地消除問題部位而不碰觸其他區(qū)域。這項技術(shù)的未來幾代可以作為傳感器發(fā)揮關(guān)鍵作用，幫助那些因神經(jīng)退行性疾病或創(chuàng)傷性損傷“閉鎖”的人以接近正常對話的速度進(jìn)行交流。每年，全世界約有6.4萬人患上運動神經(jīng)元疾病，這是導(dǎo)致這種情況的更常見原因之一。雖然要發(fā)揮Neuropixels在這一關(guān)鍵應(yīng)用中的潛力還需要做很多工作，但我們相信，快速且實用的大腦通信將需要長時間地精確監(jiān)測大量神經(jīng)元活動。從濕件到硬件的電氣化模數(shù)接口由來已久。神經(jīng)科學(xué)和微電子工程的進(jìn)步與融合讓我們終于有了一種工具，可以開始對神奇的大腦進(jìn)行逆向工程。
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